Генетическая модель улучшает знание новых лекарств от рака

Белок, имеющий решающее значение для деления клеток, может помочь объяснить, почему некоторые раковые терапии более эффективны у некоторых пациентов, чем другие. Генетически измененная регуляция этого белка помогла исследователям A * STAR лучше понять механизмы, лежащие в основе новых методов лечения рака, которые нацелены на один и тот же регуляторный процесс.

Циклен-зависимая киназа 1 (CDK1) необходима для деления клеток; его отсутствие вызывает смерть во время эмбрионального развития. Однако повышенная активность CDK1 является признаком всех видов рака и стимулирует пролиферацию клеток, необходимую для роста опухоли. Следовательно, активность CDK1 жестко регулируется in vivo.

Один аспект этого правила включает подавление активности CDK1, чтобы предотвратить начало деления на неправильной стадии клеточного цикла. Несколько контрольных точек во время клеточного цикла запускают нисходящие пути, которые приводят к фосфорилированию на двух участках на CDK1. Это фосфорилирование является целью новых методов лечения рака, называемых ингибиторами WEE1, которые в настоящее время тестируются в клинических испытаниях.

«Процесс подавления CDK1 широко изучался в клетках дрожжей и млекопитающих, но не у животных», - объясняет Филипп Калдис из Института молекулярной и клеточной биологии A * STAR, который был старшим исследователем в новой работе. «Наша цель состояла в том, чтобы изучить, что происходит in vivo, когда контрольные точки отменены, и сравнить нашу генетическую модель с эффектами ингибиторов WEE1».

Исследователи сделали мышей, которые выражали мутантную форму CDK1, которая не может быть фосфорилирована на двух ключевых сайтах. Мутант CDK1 был смертельным у ранних эмбрионов, и дальнейшие эксперименты показали, что его экспрессия приводила к существенному повреждению ДНК и инициированию деления клеток в неподходящее время.

Сравнение эффектов мутантного CDK1 с ингибиторами WEE1 показало, что, хотя оба подхода нацелены на один и тот же регуляторный путь, их механизмы действия различаются. В частности, эффекты ингибиторов WEE1, в отличие от ингибиторов CDK1, зависят от уровней экспрессии р53, гена-супрессора опухолей, который является центральным для механизмов рака. Без функциональной активности р53 активность CDK1 еще выше, а преимущества ингибиторов WEE1 выше.

«Наши результаты объясняют механистически, почему ингибиторы WEE1 работают лучше в раковых клетках, которые переносят мутации или делеции в гене p53», - говорит Калдис. «Это важно, потому что p53 мутируется примерно на 50% от всех видов рака».

Калдис говорит, что следующим шагом будет использование этой информации для информирования о выборе лечения рака. «В нашей работе предполагается, что ингибиторы WEE1 должны быть предпочтительно назначены пациентам с опухолями, которые переносят мутации или делеции p53», - заключает он.